EUROFLAG TODAY

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lunedì 28 marzo 2011

HEART FAILURE. ANTI-ALDOSTERONE THERAPY

RATIONAL CLINICAL EVIDENCE AND EFFECT OF ANTI-ALDOSTERONE THERAPY.
Massimo Romano, Department of Clinical Medicine and Cardiovascular and Immunological Sciences,University Federico II of Naples.

            
Heart failure (IC) is a syndrome characterized by extreme severity in terms of mortality, quality of life and social costs. In the study of the Framingham 5-year survival rate of patients with congestive heart failure was less than 50%, the worst cancers in general (1). Obviously, the high mortality grows in NYHA class (60% at 1 year in III-IV) (2). Sudden death prevails in classes I-II and death from progressive heart failure in III-IV (3). The advent of drug therapy in ACE-inhibitors has led to enormous progress in the natural history of the JV. The addition of ACE inhibitor therapy with digitalis and diuretics is not only in preventing ventricular remodeling (4), a reduction in mortality in post-myocardial infarction and in patients with IC a mixed etiology (5-8), proportionately more evident in advanced NYHA classes with low ejection fraction (EF) (6) and a delayed transition from asymptomatic left ventricular dysfunction to congestive syndrome (9). Moreover, ACE inhibitors modestly improve the FE (10), their benefit on mortality tends to disappear after 2 years of treatment (7), do not demonstrate a positive effect on sudden death in patients with congestive heart failure (7), nor improveFE or 4 years to reduce mortality in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction (9). In particular, the most severely compromised patients (NYHA IV) studied in the CONSENSUS I, receiving 40 mg of enalapril daily in addition to digitalis and diuretics showed a 27% reduction in mortality. Unfortunately, the mortality rate increased from 52% to 36% certainly not satisfactory despite the ACE inhibitor (6). On the other hand, patients with and without left ventricular dysfunction and congestive heart failure in NYHA class I-II showed a lack of benefit (0%) in mortality at 12 months (9).
Why ACE-inhibitors, while showing a new era in the treatment of the CI could not be considered the ultimate solution? E 'known that the main drawbacks of therapy with these drugs are cough, hypotension and the onset of renal failure. In addition, there has to be considered progressive loss of effectiveness at a distance.This fact is evident from the observation that in SOLVD the combined risk of mortality and hospitalization was -40% and -27% after 12 months after 48 months (7).The production of angiotensin II is not only related to the enzyme ACE, but also a series of kinases that are activated to a level of various tissues and particularly in myocardial angiotensin II may be produced through non-ACE-dependent pathways and therefore not influenced by ACE inhibitors. A possible explanation for the loss of effectiveness of ACE inhibitors could be ascribed to the so-called phenomenon of 'escape "of aldosterone. This phenomenon was described in patients with hypertension (11). Despite the administration of captopril, at doses up to 600 mg / day was observed suppression of plasma levels of angiotensin II, aldosterone and the saliva in spite of increasing doses of captopril (11). This finding was confirmed in post-myocardial infarction with the use of the ACE inhibitor zofenopril (12). That the increase of aldosterone may play a role in the pathology of the CI shown by the observation that in severely compromised patients enrolled in the CONSENSUS-I, despite the high doses of enalapril administered, the patients who died showed higher values ​​compared with aldosteronesurvivors (6). The phenomenon of 'escape' during therapy with ACE inhibitors and diuretics has been interpreted in various ways. It 'possible that the prolonged blockade of angiotensin converting enzyme, becomes the important role of other mechanisms of aldosterone biosynthesis, in particular the increase of ACTH, the levels of intracellular potassium and magnesium, l' endothelin. Also important is the role of tissue angiotensin in regulating the synthesis of mineralocorticoids in the adrenal cortex (13). Finally, we showed a extrasurrenalica production of aldosterone in the myocardium and blood vessels (14). There are numerous effects of aldosterone that can adversely affect the natural history of the JV. It induces the reabsorption of sodium and water in the distal renal tubule resulting in volume expansion resulting in extravascular volume overload with consequent deterioration of hemodynamic condition and further stimulate the renin-angiotensin-aldosterone system (SRAA). In addition, increased venous pressure, linked to the expansion of intravascular volume, contributes to the development of congestion and edema. Aldosterone induces vasoconstriction, increasing afterload, both for the increased responsiveness of the vessels vasoconstrictor effect of angiotensin II to the activity of receptors for aldosterone and the synthesis of mRNA encoding Key mineralocorticoid hormone biosynthesis in endothelial cells and smooth muscle cells of the pulmonary artery (15). Of particular clinical relevance is the effect of aldosterone to increase the urinary excretion of potassium and magnesium. Hypokalaemia el'ipomagnesemia, particularly in patients taking chronic diuretics, can cause atrial and ventricular arrhythmias and precipitate sudden death. And 'demonstrated the key role of aldosterone profibrotica activity in the myocardium (16-17) and vascular (18-19). Interstitial fibrosis, related to the activation of fibroblasts, induces a remodeling of the myocardium with impaired left ventricular function (16-17), while in the vessel wall increases its rigidity (18-19). In addition, aldosterone itself is involved in direct vascular damage (20), baroreceptor dysfunction (21) and prevents the 'uptake of norepinephrine by the myocardium (22-23). Not enough, it is known that the "clearance" impairment of the hormone is reduced in patients with congestive IC, implying that higher serum levels (24).
            
Spironolactone is an aldosterone antagonist (with mild diuretic action and in this role supplanted by loop diuretics), used in the past mainly as a potassium-sparing in patients treated with digitalis and diuretics. Some effects are independent of aldosterone antagonism. They could be related to the presence of a lactone ring and the steroid component of spironolactone. In fact they are shown: a positive inotropic effect, similar to that of digitalis, an increase of refractory period, a decrease in transmembrane efflux of potassium, an increase of action potential duration, which may explain the negative chronotropic effect of spironolactone (25). Its use had been gradually reduced both the fear of the possible deleterious effects on renal function and the risk of hyperkalemia in patients treated with ACE inhibitors is essential for the confidence that they were able to effectively monitor the SRAA. Clinical studies were used in conjunction with spironolactone and ACE inhibitors. In 124 patients in NYHA II-IV receiving spironolactone and captopril had 
shown an improvement of NYHA class in 72%, persistent in 3 years and a benefit Hospitalization (5 to 1.5 per year per patient). Six patients out of 124 for interrupting renal failure (26).A small study in patients with documented failure "refractory" to initori ACE, diuretics and water restriction that adding spironolactone compensated 80% of patients (27). Two studies documenting a reduction in ventricular arrhythmias in patients with NYHA II-III correlated with an increase during magnesemia adding spironolactone (22.28).

The concern that adding spironolactone to ACE inhibitors and diuretics may induce hyperkalemia and renal failure was substantially lifted by the RALES pilot study that assessed the tolerability of increasing doses (25-100 mg) of spironolactone in 214 patients II NYHA-IV (29). The RALES study showed in 1663 patients with EF <35% in NYHA III-IV, all treated with ACE inhibitors and diuretics, with an average dose of 25 mg / day of spironolactone, a reduction of mortality by 30% 24 months, both died from sudden worsening of the JV (30). In addition, it noted a 35% reduction in hospitalizations due to an improvement in symptoms related to an improvement in NYHA class in 41%.Apart from a very unfortunate incidence of gynecomastia in 10% of the males there were substantial problems associated with hyperkalemia and renal failure (30). In addition, the positive effect of spironolactone was not related to a diuretic effect as the analysis of the "sodium retention score" showed no differences related to treatment. More positive data were dell'antialdosteronico beneficial effect in patients receiving beta-blocker. The dreaded hyperkalemia was observed in only 2% of patients vs 1% in those receiving placebo (30). Other observations support the data from the RALES. Spironolactone at a dose of 50 mg / day, in addition to ACE inhibitor-diuretic therapy, improves endothelial function, increases the activity of NO and inhibits the conversion of vascular angiotensin I to II heart failure in patients already treated with ACE inhibitors and diuretics in NYHA II-III (31). In patients with congestive IC high serum levels of markers of cardiac fibrosis are signs of a poor prognosis. They fall under treatment with spironolactone in particular in patients with the highest values ​​and medically compromised (32). The plasma aldosterone is extracted from the myocardium of normal subjects and heart failure.Spironolactone inhibits the extraction of aldosterone in heart failure suggesting that the drug blocks the harmful effects of the hormone in patients (33). In addition, subjects in class II-III as well as the addition dell'antialdosteronico lead to an improvement of symptoms and FE induced a favorable balance simpatovagale calculated by analysis of heart rate variability (34).What to expect from treatment with antialdosteronici in patients in NYHA III-IV?Better control of hydro-saline retention, particularly in patients with hypotension and intolerant of high doses of ACE inhibitor and diuretics. In particular, it is extremely useful in clinical monitoring of urinary electrolytes (Na / K <1, indicative of activation of aldosterone). For our own clinical experience can reduce the dose of loop diuretic (which is often very acceptable to patients) due to the mild diuretic action of spironolactone and potentiating effect of natriuresis with its use at low doses (35). A protective effect against the deleterious effects of aldosterone in terms of myocardial fibrosis, which accelerates the race to the death for heart electrical activity is not homogeneous (QT dispersion), hypokalemia, hypomagnesemia simpatovagale imbalance, arrhythmias and risk of sudden death. It 'also know that I can get an additive effect with the beneficial effects of administration of beta-blockers that are already synergistic with ACE inhibitors (30). In addition, the best endothelial function and increased activity of NO may be beneficial in reducing vasoconstriction, and the post-load and probably improve exercise tolerance (36). What other patients may benefit dell'antialdosteronico? Data suggest that patients with endothelial dysfunction to atherosclerosis, hypertension and diastolic dysfunction linked to vascular and myocardial fibrosis may benefit in the long term. Without attention to the obvious risk of renal failure and hyperkalemia remains a significant problem the presence of antiandrogenic effects and gynecomastia. E 'reported that derivatives of spironolactone available in Europe, potassium canrenoate and canrenone can be administered at higher doses of spironolactone and reduced incidence of side effects.Basically what are the alternatives in addition dell'antialdosteronico? First the administration of high doses of ACE inhibitor. E 'is known that higher doses are more effective (37), if tolerated, which is not common in patients with congestive heart failure. Remains the fact that in one third of patients, however, there is evidence of "escape" of aldosterone and that the experience of the CONSENSUS-I showed an inverse relationship between plasma aldosterone and mortality in patients receiving 40 mg of enalapril (38). Another promising alternative is the use of inhibitors of angiotensin II in addition or as an alternative to ACE inhibitors. However apart from the significant cost-therapy (in absolute terms and in relation to the cost of the use of antialdosteronici) data show the following trials.These drugs rarely induce hypotension and renal failure, the symptoms are effective as an ACE inhibitor (39-40) and the combination effectively prevents ventricular remodeling (39).Moreover, while the antialdosteronico induces a significant improvement in mortality (30), in any large study of angiotensin II inhibitors reduce mortality compared with ACE inhibitors, alone or in addition (39-40) and in particular whether the two treatments and the association reduced sympathetic activation (39), plasma aldosterone decreases only adding candesartan enalapril (39) and only 17 weeks and goes back to 43 weeks.Finally it seems clear that inhibitors of angiotensin II is not expected a synergism with beta-blockers if not a negative interaction (40).REFERENCES1.      Firth BG: Southwestern Internal Medicine Conference: Chronic congestive heart failure.-the nature of the problem and its management in 1984. 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giovedì 17 marzo 2011

Heart Failure

L’insufficienza cardiaca.
Razionale e evidenze cliniche dell’effetto della terapia antialdosteronica.

Massimo Romano,
Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Cardiovascolari e Immunologiche,
Università Federico II di Napoli.

            L’insufficienza cardiaca (IC) è una sindrome caratterizzata da estrema severità in termini di mortalità, di qualità di vita e di costi sociali. Nello studio di Framingham il tasso di sopravvivenza a 5 anni di pazienti con scompenso congestizio era inferiore al 50%, peggiore delle neoplasie in generale (1). Ovviamente la mortalità cresce nelle classi NYHA elevate (60% a 1 anno in III-IV) (2). La morte improvvisa prevale nelle classi I-II e la morte da scompenso cardiaco progressivo in III-IV (3). L’avvento in terapia dei farmaci ACE-inibitori ha comportato un enorme progresso nella storia naturale dell’IC. L’aggiunta degli ACE-inibitori alla terapia con digitale e diuretici consiste, oltre che nel prevenire il rimodellamento ventricolare (4), in una riduzione della mortalità, nel post-infarto e in pazienti con IC a etiologia mista (5-8), percentualmente più evidente nelle classi NYHA avanzate con bassa frazione di eiezione (FE) (6) e un ritardato passaggio dalla disfunzione ventricolare sinistra asintomatica alla sindrome congestizia (9). Peraltro gli ACE-inibitori migliorano modestamente la FE (10);  il loro beneficio sulla mortalità tende a scomparire dopo 2 anni di trattamento (7); non dimostrano un effetto positivo sulla morte improvvisa in pazienti con scompenso congestizio (7), né migliorano la FE o riducono la mortalità a 4 anni nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (9). In particolare i pazienti più severamente compromessi (NYHA IV) studiati nel CONSENSUS I, ricevendo 40 mg al dì di enalapril in aggiunta a digitale e diuretici mostravano una riduzione del 27% in termini di mortalità. Purtroppo la percentuale di mortalità passava dal 52% a un non certo soddisfacente 36% malgrado l’ACE-inibitore (6). Dall’altro lato i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e senza scompenso cardiaco congestizio e in I-II classe NYHA mostravano un’assenza di beneficio (0%)  nella mortalità a 12 mesi (9).
Per quale motivo gli ACE-inibitori pur dimostrando una svolta epocale nella terapia dell’IC non potevano ritenersi la soluzione definitiva? E’ noto che gli inconvenienti principali della terapia con questi farmaci sono la tosse, l’ipotensione e l’insorgenza di insufficienza renale. In aggiunta vi è da considerare la perdita progressiva di efficacia a distanza. Questo dato è evidente dall’osservazione che nel SOLVD il rischio combinato di mortalità e di ospedalizzazione era –40% dopo 12 mesi e –27% dopo 48 mesi (7).
La produzione di angiotensina II non è legata solo all’enzima ACE, ma anche a una serie di chinasi che vengono a attivarsi a livello di vari tessuti e in particolare a livello miocardico l’angiotensina II può essere prodotta attraverso vie metaboliche non ACE-dipendenti e quindi non influenzabili da parte degli ACE-inibitori. Una possibile spiegazione della perdita di efficacia degli ACE-inibitori potrebbe essere ascritta al cosiddetto fenomeno dell’”escape” dell’aldosterone. Questo fenomeno venne descritto in pazienti ipertesi (11). Malgrado la somministrazione di captopril, fino a dosi di 600 mg/die, si osservava la soppressione dei livelli plasmatici di angiotensina II, mentre l’aldosterone saliva malgrado i dosaggi crescenti di captopril (11). Tale dato è stato confermato nel post-infarto con l’impiego dell’ACE-inibitore zofenopril (12). Che tale incremento dell’aldosterone possa avere un ruolo nella patologia dell’IC lo dimostra l’osservazione che nei pazienti severamente compromessi arruolati nel CONSENSUS-I, malgrado gli alti dosaggi di enalapril somministrati, i pazienti deceduti mostravano valori più elevati di aldosterone rispetto ai sopravvissuti (6).  Il fenomeno dell’”escape” durante terapia con ACE-inibitori e diuretici è stato interpretato in vario modo. E’ possibile che, per il blocco prolungato dell’enzima di conversione dell’angiotensina, divenga importante il ruolo di altri meccanismi della biosintesi dell’aldosterone, in particolare l’aumento dell’ACTH, i livelli intracellulari di potassio e magnesio, l’endotelina. Inoltre è importante il ruolo dell’angiotensina tissutale nella regolazione della sintesi dei mineralcorticoidi nella corticale surrenale (13). Infine è stata dimostrata una produzione extrasurrenalica di aldosterone a livello miocardico e vasale (14). Sono numerosi gli effetti dell’aldosterone che possono influenzare negativamente la storia naturale dell’IC. Esso induce il riassorbimento di sodio e acqua a livello del tubulo renale distale con conseguente espansione del volume extravascolare determinando un sovraccarico di volume con conseguente aggravamento delle condizioni emodinamiche e stimolando ulterioramente il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (SRAA). Inoltre l’incremento della pressione venosa, legato all’espansione del volume intravascolare, contribuisce allo sviluppo di congestione e edema. L’aldosterone induce vasocostrizione, con incremento del post-carico, sia per l’aumentata responsività dei vasi all’effetto vasocostrittore dell’angiotensina II che per l’attività di recettori per l’aldosterone e di mRNA che codifica la sintesi dell’enzima chiave della biosintesi dell’ormone mineralcorticoide a livello delle cellule endoteliali e delle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare (15). Di particolare rilevanza clinica è l’effetto dell’aldosterone di aumentare l’escrezione urinaria di potassio e magnesio. L’ipokaliemia e l’ipomagnesemia, particolarmente in pazienti che assumono cronicamente diuretici dell’ansa, possono indurre aritmie atriali e ventricolari e precipitare la morte improvvisa. E’ stato dimostrato il ruolo chiave dell’aldosterone sull’attività profibrotica a livello miocardico (16-17) e vasale (18-19). La fibrosi interstiziale, legata all’attivazione dei fibroblasti, induce un rimodellamento del miocardio con compromissione funzionale del ventricolo sinistro (16-17), mentre a livello dei vasi ne incrementa la rigidità di parete (18-19). Inoltre l’aldosterone di per sé è implicato in danno vascolare diretto (20), disfunzione barocettoriale (21) e previene l’”uptake” della norepinefrina da parte del miocardio (22-23). Non bastando, è noto che la “clearance” epatica dell’ormone è ridotta nei pazienti con IC congestizia, comportando questo livelli sierici più elevati (24).
            Lo spironolattone è un antagonista dell’aldosterone  (con blanda azione diuretica e in questo ruolo soppiantato dai diuretici dell’ansa), utilizzato in passato prevalentemente come risparmiatore di potassio in pazienti trattati con digitale e diuretici dell’ansa. Alcuni suoi effetti sono indipendenti dall’antagonismo dell’aldosterone. Essi potrebbero essere riferiti alla presenza di un anello lattonico  e alla componente steroidea dello spironolattone. Infatti sono riportati: un effetto inotropo positivo, simile a quello della digitale; un aumento del periodo refrattario; una diminuzione dell’efflusso transmembrana del potassio; un aumento di durata del potenziale d’azione, che può spiegare l’effetto cronotropo negativo dello spironolattone (25). Il suo utilizzo era stato progressivamente ridotto sia per il timore dei possibili effetti deleteri sulla funzione renale e il rischio di iperkaliemia in pazienti trattati con ACE-inibitori e essenzialmente per la fiducia che questi ultimi fossero in grado di controllare efficacemente il SRAA. Studi clinici avevano utilizzato insieme spironolattone e ACE-inibitori. In 124 pazienti in II-IV NYHA riceventi spironolattone e captopril era dimostrato un miglioramento di classe NYHA nel 72%, persistente a 3 anni e un beneficio sull’ospedalizzazione (da 5 a 1,5/anno/paziente). Sei pazienti su 124 interrompevano per insufficienza renale (26). Un piccolo studio documentava in pazienti con scompenso “refrattario” a ACE-initori, diuretici e restrizione idrica che l’aggiunta di spironolattone compensava l’80% dei pazienti (27). Due studi documentavano una riduzione delle aritmie ventricolari in pazienti II-III NYHA correlata con un incremento della magnesemia durante aggiunta di spironolattone (22,28).
La preoccupazione che l’aggiunta di spironolattone alla terapia con ACE-inibitori e diuretici potesse indurre iperkaliemia e insufficienza renale fu sostanzialmente annullata dallo studio pilota RALES che ha verificato la tollerabilità di dosi crescenti (25-100 mg) di spironolattone in 214 pazienti in II-IV NYHA (29). Lo studio RALES ha dimostrato in 1663 pazienti con FE <35% e in III-IV NYHA, tutti in terapia con ACE-inibitori e diuretici, con una dose media di 25 mg/die di spironolattone, una riduzione della mortalità del 30% a 24 mesi, sia da morte improvvisa che da peggioramento dell’IC (30). In aggiunta si notava una riduzione delle ospedalizzazioni del 35% legata a un miglioramento dei sintomi legata un miglioramento della classe NYHA nel 41%. A parte una molto spiacevole incidenza di ginecomastia nel 10% dei maschi non vi erano sostanziali inconvenienti legati a iperkaliemia e insufficienza renale (30). Inoltre l’effetto positivo dello spironolattone non era legato ad un effetto diuretico in quanto l’analisi del “sodium retention score” non ha mostrato differenze legate al trattamento. Altri dati positivi venivano dall’effetto benefico dell’antialdosteronico in pazienti in trattamento beta-bloccante. La temuta iperkaliemia si osservava solo nel 2% dei pazienti vs 1% in quelli riceventi placebo (30). Altre osservazioni supportano i dati del RALES. Lo spironolattone, alla dose di 50 mg/die, in aggiunta alla terapia ACE-inibitore-diuretici, migliora la funzione endoteliale, aumenta la attività dell’NO e inibisce la conversione vascolare da Angiotensina I a II in pazienti scompensati già trattati con ACE-inibitori e diuretici in II-III NYHA (31). In pazienti con IC congestizia alti livelli sierici di marcatori di fibrosi cardiaca sono indici di prognosi sfavorevole. Essi diminuiscono sotto trattamento con spironolattone in particolare nei pazienti con i valori più alti e clinicamente compromessi (32). L’aldosterone plasmatico è estratto dal miocardio di soggetti normali e scompensati. Lo spironolattone inibisce l’estrazione dell’aldosterone negli scompensati suggerendo che il farmaco blocca gli effetti nocivi dell’ormone nei pazienti (33). Inoltre in soggetti in II-III classe l’aggiunta dell’antialdosteronico oltre a indurre un miglioramento di sintomi e FE induceva un favorevole equilibrio simpatovagale calcolato con l’analisi della variabilità della frequenza cardiaca (34).
Cosa aspettarsi da un trattamento con antialdosteronici in pazienti in III-IV NYHA?
Un migliore controllo della ritenzione idro-salina, in particolare in pazienti con ipotensione e intolleranti a dosi elevati di ACE-inibitore e diuretici. In particolare appare di estrema utilità clinica il monitoraggio degli elettroliti urinari (Na/K <1, indice di attivazione dell’aldosterone). Per nostra personale esperienza clinica possibilità di ridurre le dosi di diuretico dell’ansa (cosa spesso molto gradita ai pazienti) grazie alla blanda azione diuretica dello spironolattone e all’effetto potenziante della natriuresi con il suo uso a basse dosi (35). Un effetto di protezione contro gli effetti deleteri dell’aldosterone, in termini di fibrosi miocardica, che accelera la corsa verso la morte per scompenso e l’attività elettrica non omogenea (dispersione del QT), ipokaliemia, ipomagnesemia, squilibrio simpatovagale, aritmie e rischio di morte improvvisa. E’ inoltre certo di poter ottenere un effetto additivo con gli effetti benefici della somministrazione di beta-bloccanti che sono già sinergici con gli ACE-inibitori (30). Inoltre la migliore funzione endoteliale e l’incremento dell’attività dell’NO possono essere benefici nel ridurre la vasocostrizione, quindi il post-carico e probabilmente  migliorare la tolleranza allo sforzo (36). Quali altri pazienti potrebbero giovarsi dell’antialdosteronico? Dati suggeriscono che anche pazienti con disfunzione endoteliale da aterosclerosi, ipertensione e con disfunzione diastolica legata a fibrosi miocardica e vasale potrebbero giovarsene in un’ottica di lungo periodo. Fatte le ovvie attenzioni ai rischi di insufficienza renale e iperkaliemia resta un problema non trascurabile la presenza di effetti antiandrogeni e la ginecomastia. E’ riportato che i derivati dello spironolattone disponibili in Europa, potassio canrenoato e canrenone possano essere somministrati a dosi più elevate dello spironolattone e con incidenza ridotta di effetti collaterali.
Sostanzialmente quali sono le alternative a un’aggiunta dell’antialdosteronico? In primis la somministrazione di alte dosi di ACE-inibitore. E’ noto che dosi più elevate sono più efficaci (37), se tollerate, cosa non comune in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Rimane il dato che in un terzo dei pazienti comunque si manifesta un “escape” dell’aldosterone e che l’esperienza del CONSENSUS-I dimostrava una relazione inversa tra aldosterone plasmatico e mortalità in pazienti che ricevevano 40 mg di enalapril (38). L’altra promettente alternativa è quella dell’uso degli inibitori dell’Angiotensina II in aggiunta o come alternativa agli ACE-inibitori. Orbene a parte il rilevante costo/terapia (in assoluto e in rapporto ai costi dell’uso degli antialdosteronici) i dati dei trials dimostrano quanto segue. Questi farmaci inducono raramente ipotensione e insufficienza renale; sono efficaci sui sintomi quanto l’ACE-inibitore (39-40) e la combinazione previene più efficacemente il rimodellamento ventricolare (39). Peraltro mentre l’antialdosteronico induce un importante miglioramento della mortalità (30), in nessuno studio di grandi dimensioni gli inibitori dell’Angiotensina II riducono la mortalità rispetto agli ACE-inibitori, da soli o in aggiunta (39-40) e in particolare se i due trattamenti e l’associazione riducono l’attivazione simpatica (39),  l’aldosterone plasmatico diminuisce solo aggiungendo candesartan all’enalapril (39) e solo a 17 settimane mentre risale a 43 settimane. Infine sembra evidente che con gli inibitori dell’Angiotensina II non è da aspettarsi un sinergismo con i beta-bloccanti se non una interazione negativa (40).
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martedì 15 marzo 2011

Libertà è poter vivere senza paura

Tutti gli uomini sono stati creati uguali e hanno gli stessi diritti, tra i quali la vita, la libertà e la ricerca della felicità.
All men are created equal and have equal rights, among these are Life, Liberty and the pursuit of happiness.