Mortalità e anti-diabetici orali.

Mortalità per tutte le cause ed aumentato rischio CV con i secretagoghi dell'insulina vs metformina

In un recente studio collaborativo danese sono stati esaminati la mortalità per qualsiasi causa ed il rischio cardiovascolare (mortalità CV, endpoint composito di IMA, ictus e mortalità CV) associati all'utilizzo dei secretagoghi dell'insulina (IS) in monoterapia, confrontati con quelli della sola metformina, in una popolazione di 107.806 diabetici seguiti fino a 9 anni (mediana 3.3 anni) differenziati fra di loro a seconda che avessero (9.607) o no (98.199) avuto un IMA. I risultati, sintetizzati nelle due Tabelle e nelle due Figure accluse, dei vari IS nei confronti dell'utilizzo della sola meformina sono stati i seguenti

• HR per mortalità per tutte le cause nei pazienti senza precedente IMA
  • 1.32 (1.24-1.40) per glimepiride (Amaryl, Solosa)
  • 1.27 (1.17-1.38) per glipizide (Minidiab)
  • 1.19 (1.11-1.28) per glibenclamide (Daonil, Euglucon, Gliben, Gliboral)
  • 1.05 (0.94-1.16) per glicazide (Diamicron, Diabrezide, Diazid)
  • 0.97 (0.81-1.15) per repaglinide (Novonorm)
• HR per mortalità per tutte le cause nei pazienti con precedente IMA
  • 1.50 (1.23-1.89) per glipizide (Minidiab)
  • 1.47 (1.22-1.76) per glibenclamide (Daonil, Euglucon, Gliben, Gliboral)
  • 1.30 (1.11-1.44) per glimepiride (Amaryl, Solosa)
  • 1.29 (0.86-1.94) per repaglinide (Novonorm)
  • 0.90 (0.68-1.20) per glicazide (Diamicron, Diabrezide, Diazid)
• da rimarcare che l'HR per glicazide e glimepiride non raggiungeva la significatività statistica tanto nei pazienti senza, che in quelli con precedente IMA
• andamento del tutto simile per la mortalità CV e per l'endpoint composito.

Gli AA concludono pertanto che, ad eccezione della glicazide (Diamicon, Diabrezide, Diazid) e della repaglinide (Novonorm), l'utilizzo di tutti gli altri IS - rispetto all'utilizzo della metformina - è gravato da un aumentato rischio di mortalità per tutte le cause e da un aumentato rischio CV. 

Schramm TK et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 2011; 32(15): 1900-8

Clortalidone vs HCTZ

Diuretici ed ipertensione

Di particolare interesse pratico è la messa a punto recentemente apparsa sul Journal of Clinical Hypertension circa l'utilizzo dei diuretici nel trattamento dell'ipertensione. L'articolo riporta con una serie di raccomandazioni che vengono di seguito riportate sinteticamente e che dovrebbero essere sempre tenute a mente

1. i diuretici possono essere efficacemente combinati con tutte le classi di farmaci antiipertensivi
2. se li si vuole utilizzare in monoterapia come farmaci di prima linea per l'ipertensione occorre ricordare che gli studi disponibili fanno riferimento ai soli diuretici tiazidici, non essendovi dei dati consolidati per i diuretici dell'ansa (a proposito dei quali va segnalato che la furosemide per os può avere un assorbimento estremamente irregolare, con una gamma di biodisponibilità variabile dal 12 al 112%, a differenza di bumetanide e soprattutto di torasemide - farmaci che hanno un assorbimento molto più prevedibile)
3. fra i tiazidici è comunque notevole la differenza fra clortalidone e idroclortiazide sia in termini di "potenza" (25 mg di clortalidone determinano riduzioni pressorie - specie notturne - maggiori di 50 mg di idroclortiazide), che di farmacocinetica e farmacodinamica
4. i risultati clinici che consentono di paragonare l'efficacia dei tiazidici con le altre classi di farmaci anti-ipertensivi nel trattamento in prima linea dell'ipertensione fanno riferimento al clortalidone che nello Studio ALLHAT ha dimostrato efficacia comparabile con quella dell'amlodipina, lisinopril e doxazosina, tanto nei confronti dell'outcome primario quanto della mortalità
5. non bisogna dimenticare i segnalati effetti collaterali dei tiazidici che, seppure ben tollerati,  possono determinare alterazioni metaboliche nell'ambito glucidico e purinico e squilibri  idroelettrolitici
6. il costo di questi farmaci è molto contenuto
7. i diuretici dell'ansa - furosemide in particolare - non devono essere utilizzati come terapia di prima linea dell'ipertensione ma lasciati per quelle situazioni cliniche caratterizzate da sovraccarico idrico.

Sica DA. Thiazide and Loop Diuretics J Clin Hypertens2011; 13: 639-643 

L'idroclorotiazide nell'ipertensione ha molti nemici

Messerli non è mai stato amico dei tiazidici, in particolare dell'idroclorotiazide (HCTZ); ne è testimone una lunga serie di metanalisi pubblicate da lui e dal suo gruppo. Ancora recentemente sull'American Journal of Medicine egli compie un escursus su mezzo secolo di utilizzo dell'HCTZ, molecola che nel 2008 negli US è stata prescritta in 47,8 milioni di pezzi da sola e in 87.1 milioni di pezzi in combinazione. Ma non c'è evidenza che ai dosaggi generalmente utilizzati (12,5 - 25 mg) riduca l'infarto del miocardio, lo stroke, la morte. In una metanalisi di 19 trials randomizzati con oltre 1.400 pazienti arruolati, la diminuzione della pressione nelle 24 ore con HCTZ è stata inferiore agli ACEI, ai sartani, ai betabloccanti (BB) e ai calcioantagonisti (CCB) (p<0,001 per tutti). Vedi Figura. Anche in combinazione con un ACEI si è visto che riduce la morbilità e la mortalità meno che con un CCB, come dimostra lo studio ACCOMPLISH, interrotto prematuramente perché l'associazione Benazepril/Amlodipina otteneva una riduzione della morbilità-mortalità del 20% in più rispetto all'associazione Benazepril/HCTZ. Messerli assume un atteggiamento spietato: conclude dicendo che siccome a quei dosaggi (12,5-25 mg) il risultato è molto modesto e la compliance è scarsa, l'HCTZ non è indicata nel primo trattamento dell'ipertensione. E per rincarare la dose fa una netta distinzione tra i cosiddetti tiazidici. Il clortalidone è nettamente superiore all'HCTZ: infatti nel MRFIT ha ottenuto una riduzione del 58% della mortalità cardiovascolare (a differenza dell'HCTZ, che invece ha ottenuto il 46% in più di mortalità cardiovascolare) e nell'ALLHAT, tanto sbandierato a favore dei diuretici, è stato utilizzato il clortalidone. Quindi, altra conclusione di Messerli, se vogliamo usare un diuretico almeno usiamo il clortalidone. 

Messerli FH. The American Journal of Medicine 2011; 124: 896-899