Un prestigioso gruppo di lavoro del Dipartimento gastro-enterologico ed epatologico della Erasmus MC University di Rotterdam ha elaborato di recente una meta-analisi che ha voluto indagare il potenziale rischio di sanguinamenti intestinali correlati ai trattamenti con i nuovi anticoagulanti orali (NAO), confrontati con quelli ritenuti terapia standard con LMWH, warfarin o farmaci antiaggreganti piastrinici in svariate condizioni cliniche che ne richiedevano l'uso. I ricercatori hanno analizzato i dati di 43 studi randomizzati controllati per un totale di oltre 150.000 pazienti seguiti per un tempo variabile da 3 settimane a 31 mesi. In tutti gli studi erano esclusi i pazienti con storia recente di ulcera o con condizioni emocoagulative predisponenti fatti emorragici. Di questi studi:
8 erano relativi a pazienti con FA (in 7 di questi i NAO erano messi a confronto con warfarin)
21 a pazienti con chirurgia ortopedica (in 19 di questi i NAO erano confrontati con LMWH)
6 a pazienti con TVP (in 5 dei quali il confronto era fra i NAO vs LMWH seguita da warfarin)
2 a pazienti "medici"
5 a pazienti con SCA che prevedevano il confronto fra NAO e duplice antiaggregazione.
Tra i NAO, il rivaroxaban era quello più studiato (15 studi), seguito dall'apixaban (12 studi), dal dabigatran (10 studi), dall'edoxaban (4 studi) e dal betrixaban (1 studio). Questi i risultati:
l'OR per i sanguinamenti intestinali nell'intera casistica esaminata e per il pool dei farmaci utilizzati, pur con una sostanziate eterogeneità (I2 = 61%) è risultato di 1.45 (95% CI 1.07-1.97)
nei singoli sottogruppi di pazienti esaminati l'OR per i sanguinamenti intestinali è risultato:
0.78 (IC 95% 0.31-1.96) in quelli in profilassi dopo chirurgia ortopedica, con sostanziale sovrapponibilità in quelli trattati in maniera standard (0.2%) vs quelli trattati con i NAO (0.1%)
1.21 (IC 95% 0.91-1.61) nei trattati per FA, minore in quelli trattati in maniera standard (1.6%) vs quelli trattati con i NAO (2.1%)
1.59 (95% CI 1.03-2.44) nei pazienti in terapia per TVP, minore in quelli trattati in maniera standard (1.9%) vs quelli trattati con NAO (3.0%)
5.21 (95% CI 2.58-10.53) in quelli che erano trattati per SCA, significativamente maggiore in quelli trattati con i NAO (5.3%) rispetto a quelli trattati in maniera standard (1.0%)
tra i farmaci studiati, l'OR per il sanguinamento intestinale è risultato essere:
per dabigatran di 1.58 (95% CI 1.29-1.93)
per rivaroxaban di 1.48 (95% CI 1.21-1.82)
per apixaban di 1.23 (IC 95% 0.56-2.73)
per edoxaban di 0.31 (IC 95% 0.01-7.69).
Si può quindi affermare che nei pazienti in trattamento per TVP o per SCA i NAO hanno evidenziato un maggiore rischio di sanguinamenti intestinali rispetto a quello riscontrabile nei pazienti che ricevevano la terapia standard.

Holster IL et al. Gastroenterology 2013 Mar 4. pii: S0016-5085(13)00290-4 doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.041

A distanza di soli 3 anni dalla versione precedente, l'Aiac (Associazione italiana di aritmologia e cardiostimolazione) ha aggiornato le proprie linee guida sul trattamento della fibrillazione atriale (Fa). Antonio Raviele, presidente di Alfa (Alleanza per la lotta alla fibrillazione atriale, Mestre-Venezia) e coordinatore della stesura del documento, sintetizza gli aspetti modificati: «nella classificazione vi è l'introduzione della Fa persistente di lunga durata, che dura cioè più di 1 anno, dato importante ai fini dell'ablazione». Si citano poi i risultati di uno studio retrospettivo che depone per un minore rischio di ictus e Tia con il controllo del ritmo rispetto a quello della frequenza; non sono però modificate le indicazioni attuali alle due strategie. «Ai fini della cardioversione farmacologica Vernakalant, non in commercio in Italia, in bolo ev ha azione rapida e buona efficacia e nella Fa <48 ore è considerato farmaco con classe di indicazione 1 e livello di evidenza A». Nella profilassi farmacologica delle recidive, invece «il dronedarone, dopo le evidenze dei trial Andromeda e Pallas, non può più essere usato nei pazienti con scompenso cardiaco». Il trattamento upstream, con farmaci che non modificano le proprietà elettriche ma riducono la pressione arteriosa e prevengono la fibrosi atriale (Ace-inibitori, sartani, statine, omega-3) «finora non ha dato i risultati sperati, specie se le alterazioni strutturali si sono già instaurate». L'ablazione transcatetere si è confermata terapia di prima scelta nei soggetti con Fa isolata e giovani (<60 anni) senza cardiopatia sottostante. «Non è una cura definitiva» sottolinea Raviele «ma migliora il burden della patologia riducendo le recidive ed elevando la qualità di vita». In sviluppo l'ablazione chirurgica e ibrida che, intervenendo a livello endocardico ed epicardico, ha più possibilità di isolare completamente le vene polmonari. «È una tecnica indicata nei pazienti già candidati a cardiochirurgia per altri motivi e in cui è fallita 2-3 volte l'ablazione transcatetere». Nel campo della profilassi antitrombotica è stato abbandonato il sistema Chads2, sostituito dal Cha2ds2-Vasc, che permette una migliore stratificazione del rischio tromboembolico; inoltre è stato introdotto il sistema Has-Bled per stratificare il rischio emorragico. I nuovi anticoagulanti orali, in base a una casistica consistente, hanno un'efficacia e sicurezza uguali o maggiori del warfarin e non necessitano del monitoraggio dell'Inr, per cui rappresentano una valida alternativa agli inibitori della vitamina K. Infine, l'acido acetilsalicilico 75-100 mg non è più citato come farmaco utile alla profilassi tromboembolica nella Fa. 

Raviele A, Disertori M, et al. Linee guida AIAC per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale. Aggiornamento 2013. G Ital Cardiol, 2013;14(3):215-40

Novantenni, mortalità predetta dai valori pressori più recenti
 Nei soggetti molto anziani (over 85) sia il trend della pressione arteriosa sistolica (Sbp) nei precedenti 5 anni sia il suo valore attuale contribuiscono in modo indipendente a predire la mortalità generale. Pertanto, nei singoli pazienti, occorre tenere conto di tutte le precedenti rilevazioni pressorie disponibili. È la conclusione di una studio olandese di popolazione condotto nella città di Leida (Leiden-85 plus Study). In questa ricerca, osservazionale prospettica con follow-up avviata nel 1997, è stato valutato il trend della Sbp in un campione di 271 partecipanti (74 uomini e 197 donne) tra gli 85 e i 90 anni e a 90 anni. L'endpoint primario, valutato per oltre 5 anni (in media 3,6 anni) era costituito dalla mortalità generale. Un trend decrescente di Sbp tra gli 85 e i 90 anni (> 2,9 mmHg/anno) è apparso associato a una maggiore mortalità rispetto a un trend costante di Sbp all'età di 90 anni (hazard ratio, Hr: 1,45), indipendentemente dal valore di Sbp a 90 anni. Questo effetto era più marcato nei soggetti istituzionalizzati rispetto a agli anziani che vivevano in modo autonomo (Hr: 1,87 e 1,30, rispettivamente). Dopo un'analisi con applicazione di correzioni, la stima si è però approssimata all'unità (Hr: 1,08). Da sottolineare il fatto che i soggetti di 90 anni con Sbp < 150 mmHg hanno mostrato un rischio di decesso 1,62 volte superiore rispetto ai soggetti con Sbp > 150 mmHg, indipendentemente dal trend di Sbp negli anni pregressi. Questo dato si è dimostrato valido nei soggetti sia in trattamento antipertensivo che senza terapia antipertensiva, così come nei partecipanti con o senza storia di malattia cardiovascolare o non cardiovascolare. In questo caso la stima dell'Hr si è attestata a 1,47.
 J Hypertens, 2013; 31(1):63-70

Un vero viaggio di scoperta non è cercare nuove terre ma avere nuovi occhi.
A. Pazienza

Ablazione con catetere per la FA: a chi, perché e...funziona?

Molto interessante e completa una recente review sulle problematiche connesse alla possibilità di utilizzare l'ablazione trans-catetere quale trattamento "definitivo" della Fibrillazione Atriale. Interessante perché si pone delle domande pratiche: a quali pazienti? in che "stadio" della malattia? è cost-effective? Tutti quesiti che rappresentano il core del problema decisionale. Le conclusioni degli AA ed i loro messaggi principali sono così sintetizzabili:
·         non vi è dubbio che la FA rappresenti un importante fattore di rischio per l'ictus

·         il problema è se questo fattore di rischio debba essere controllato o eliminato

·         la scoperta dei potenziali elettrofisiologici che partono dalle vene polmonari e che possono sostenere la FA ha portato alla messa a punto delle metodiche di ablazione

·         l'ablazione è sempre più usata dopo il fallimento dei farmaci antiaritmici, ma la nostra capacità di giudicarne la reale efficacia è ostacolata dalla mancanza di dati a lungo termine

·         lo studio CABANA attualmente in corso, indagando un end point hard come la mortalità dopo ablazione, dovrebbe fornire ulteriori informazioni riguardo al successo di questa procedura (ClinicalTrials.gov accessed 22 Apr 2012).

·         al momento i dati disponibili portano a concludere che l'ablazione determini un beneficio clinico nei pazienti giovani, sintomatici, così come in quelli con insufficienza cardiaca ed obesi

·         ci sono prove che indicano che si tratta di una strategia conveniente

·         le attuali linee guida NICE consigliano di ricorrere all'ablazione solo nei pazienti sintomatici che non hanno risposto ad una adeguata terapia antiaritmica (National Institute for Clinical Excellence. Atrial Fibrillation: The Management of Atrial Fibrillation. NICE Clinical Guideline 36. London: NICE, 2006), ma vi sono anche prove che suggeriscono l'efficacia della metodica quale trattamento iniziale per una FA parossistica (Nielsen JC,et al. A randomized multicenter comparison of radiofrequency ablation and antiarrhythmic drug therapy as first-line treatment in 294 patients with paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 2011;124:2369). Se, dimostrata sicura ed efficace in studi a lungo termine, l'ablazione potrà pertanto essere raccomandata sia dopo il fallimento di una adeguata terapia antiaritmica ma anche come scelta preferenziale ed iniziale, condivisa con i pazienti che soffrono di FA parossistica

·         sono necessari studi a lungo termine per confrontare il controllo del ritmo ottenuto con l'ablazione vs il controllo della frequenza ottenuto farmacologicamente

·         se il controllo del ritmo ottenibile con l'ablazione si dimostrasse superiore e conveniente, la strategia di gestione attuale richiederebbe una modificazione significativa.

Messaggi Principali:

·         Il ritmo sinusale è ovviamente preferibile alla FA, in particolare se il paziente è sintomatico

·         come trattamento di scelta nei pazienti altamente sintomatici, è preferibile ed opportuno utilizzare il controllo del ritmo

·         se un paziente è refrattario ad un adeguato trattamento antiaritmico, è opportuno prendere in considerazione l'ablazione transcatetere

·         molti episodi di FA sono asintomatici e possono passare inosservati

·         i giovani pazienti sintomatici con FA parossistica sono attualmente i migliori candidati per l'ablazione con catetere della aritmia

·         il desiderio di interrompere la terapia con warfarin non è un'indicazione per l'ablazione.


Eyre-Brook SN, Rajappan K. Catheter ablation for atrial fibrillation: who, why and does it work? Postgrad Med J 2012; 88: 604-611 doi:10.1136/postgradmedj-2012-130896

Anche in chirurgia ambulatoriale o DH indispensabile stratificare il rischio di TEV

Sempre più di frequente la chirurgia è diventata pratica ambulatoriale o di day hospital. Al momento non esistono dati relativi all'incidenza precoce (a 30 gg dall'intervento) del tromboembolismo venoso (TEV) in questo particolare setting di pazienti. Un recente studio prospettico osservazionale americano ha voluto colmare questa lacuna conoscitiva e per tale motivo, utilizzando l'enorme database dell'American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program (ACS-NSQIP), ha identificato più di 300.000 pazienti che dal 2005 al 2009 fossero stati sottoposti ad interventi chirurgici ambulatoriali o in DH, con lo scopo di verificare in quanti di questi fosse comparso un episodio di TEV necessitante un intervento terapeutico. Definito con una metodica statistica complessa ma efficace, il peso dei fattori di rischio indipendenti per la comparsa di un TEV era il seguente: gravidanza in corso: adjusted OR 7.80, p = 0.044
cancro attivo: OR 3.66, p = 0.005
età 41-59 anni: OR 1.72, p = 0.008
60 anni o più: OR 2.48, p <0,001
indice di massa corporea 40 kg/m2 o superiore: OR 1.81, p = 0.015
tempo operatorio 120 minuti o più: OR 1.69, p = 0.027
chirurgia artroscopica: OR 5.16, p <0.001
chirurgia interessante la crosse safena: OR 13.20, p <0.001
altra chirurgia venosa: OR 15.61, p <0.001
Gli autori dello studio hanno proposto e validato una scheda di stratificazione del rischio di TEV (vedi Figura 1 acclusa) che, utilizzata per la casistica in questione, ha consentito di verificare la correlazione fra rischio prevedibile e comparsa di episodi clinici. Nella fattispecie il tasso di comparsa di un episodio di TEV (vedi Figura 2) è risultato il seguente: circa 0.05% nei pazienti con un basso rischio calcolato (0-2 punti)
poco più dello 0.1% in quelli con rischio moderato (3-5 punti)
quasi 0.4% nei pazienti con alto rischio (6-10 punti)
oltre l'1% in coloro che avevano un punteggio superiore agli 11 punti.
Risultano ovvie le correlate decisioni terapeutiche da prendere in considerazione.

Pannucci CJ et al. Identifying patients at high risk for venous thromboembolism requiring treatment after outpatient surgery. Ann Surg 2012;255(6):1093-9

Adv Drug Deliv Rev. 2009 Apr 28;61(4):290-302. Epub 2009 Feb 26.

Therapeutic strategies by modulating oxygen stress in cancer and inflammation.

Fang J, Seki T, Maeda H.

Source

Department of Microbiology & Oncology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Sojo University, Kumamoto, Japan. fangjun@ph.sojo-u.ac.jp

Abstract

Oxygen is the essential molecule for all aerobic organisms, and plays predominant role in ATP generation, namely, oxidative phosphorylation. During this process, reactive oxygen species (ROS) including superoxide anion (O(2)(-)) and hydrogen peroxide (H(2)O(2)) are produced as by-products, while it seems indispensable for signal transduction pathways that regulate cell growth and reduction-oxidation (redox) status. However, during times of environmental stress ROS levels may increase dramatically, resulting in significant damage to cell structure and functions. This cumulated situation of ROS is known as oxidative stress, which may, however, be utilized for eradicating cancer cells. It is well known that oxidative stress, namely over-production of ROS, involves in the initiation and progression of many diseases and disorders, including cardiovascular diseases, inflammation, ischemia-reperfusion (I/R) injury, viral pathogenesis, drug-induced tissue injury, hypertension, formation of drug resistant mutant, etc. Thus, it is reasonable to counter balance of ROS and to treat such ROS-related diseases by inhibiting ROS production. Such therapeutic strategies are described in this article, that includes polymeric superoxide dismutase (SOD) (e.g., pyran copolymer-SOD), xanthine oxidase (XO) inhibitor as we developed water soluble form of 4-amino-6-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidine (AHPP), heme oxygenase-1 (HO-1) inducers (e.g., hemin and its polymeric form), and other antioxidants or radical scavengers (e.g., canolol). On the contrary, because of its highly cytotoxic nature, ROS can also be used to kill cancer cells if one can modulate its generation selectively in cancer. To achieve this goal, a unique therapeutic strategy was developed named as "oxidation therapy", by delivering cytotoxic ROS directly to the solid tumor, or alternatively inhibiting the antioxidative enzyme system, such as HO-1 in tumor. This anticancer strategy was examined by use of O(2)(-) or H(2)O(2)-generating enzymes (i.e., XO and d-amino acid oxidase [DAO] respectively), and by discovering the inhibitor of HO-1 (i.e., zinc protoporphyrin [ZnPP] and its polymeric derivatives). Further for the objective of tumor targeting and thus reducing side effects, polymer conjugates or micellar drugs were prepared by use of poly(ethylene glycol) (PEG) or styrene maleic acid copolymer (SMA), which utilize EPR (enhanced permeability and retention) effect for tumor-selective delivery. These macromolecular drugs further showed superior pharmacokinetics including much longer in vivo half-life, particularly tumor targeted accumulation, and thus remarkable antitumor effects. The present review concerns primarily our own works, in the direction of "Controlling oxidative stress: Therapeutic and delivery strategy" of this volume

Am J Cardiol. 1996 Apr 1;77(9):739-44.

Influence of obesity on the diagnostic value of electrocardiographic criteria for detecting left ventricular hypertrophy.

Abergel E, Tase M, Menard J, Chatellier G.

Source

Centre d'Investigations Cliniques, and the Service d'Informatique Medicale, Hôpital Broussais, Paris, France.

Abstract

Easily applicable, clinically relevant electrocardiographic criteria are needed to screen large populations for left ventricular (LV) hypertrophy. The aim of this study was to evaluate, in a population of 380 hypertensive patients of both sexes, whether obesity modified the diagnostic performance of Sokolow-Lyon and Cornell voltage criteria by comparing them with echocardiographic evaluations using different indexation methods for LV mass presentation (body surface area and various powers of the height variable). For the population as a whole, Cornell voltage was better correlated to LV mass than was Sokolow-Lyon voltage (r = 0.48 and 0.36, respectively). The poorest performance of Sokolow-Lyon voltage was observed among obese patients (best r = 0.1 and 0.21 in obese women and men, respectively). Sensitivities were assessed at a 95% specificity level. In nonobese patients, using sex-adjusted voltage values (43 and 36 mm in men and women, respectively, for Sokolow-Lyon voltage, and 28 and 25 mm for Cornell voltage), the sensitivities of Cornell voltage and Sokolow-Lyon voltage were similar in men and women (near 22% and 36%, respectively), whatever the indexation method used for LV mass. In obese patients, Cornell voltage sensitivity was similar to that of nonobese patients, whereas Sokolow-Lyon voltage had a much poorer sensitivity (<10%). For simple LV hypertrophy detection criteria, Sokolow-Lyon voltage should be avoided in obese hypertensive patients and replaced by the Cornell voltage criteria, which are not influenced by the presence of obesity.

Hypertension. 2004 Aug;44(2):175-9. Epub 2004 Jun 28.

New gender-specific partition values for ECG criteria of left ventricular hypertrophy: recalibration against cardiac MRI.

Alfakih K, Walters K, Jones T, Ridgway J, Hall AS, Sivananthan M.

Source

British Heart Foundation Cardiac MRI Unit, Leeds General Infirmary, Leeds, UK.

Abstract

ECG criteria for left ventricular hypertrophy (LVH) were mostly validated using left ventricular mass (LVM) as measured by M-mode echocardiography. LVM as measured by cardiac MRI has been demonstrated to be much more accurate and reproducible. We reevaluated the sensitivity and specificity of 4 ECG criteria of LVH against LVM as measured by cardiac MRI. Patients with systemic hypertension (n=288) and 60 normal volunteers had their LVM measured using a 1.5-Tesla MRI system. A 12-lead ECG was recorded, and 4 ECG criteria were evaluated: Sokolow-Lyon voltage, Cornell voltage, Cornell product, and Sokolow-Lyon product. Based on a cardiac MRI normal range, 39.9% of the hypertensive males and 36.7% of the hypertensive females had elevated LVM index. At a specificity of 95%, the Sokolow-Lyon product criterion had the highest sensitivity in females (26.2%), the Cornell criterion had the highest sensitivity in males (26.2%), and the Cornell product criteria had a relatively high sensitivity in both males and females (25.0% and 23.8%). Receiver operating characteristic curves showed the Cornell and Cornell product criteria to be superior for males whereas the Sokolow-Lyon product criterion was superior for females. Comparing the mean LVM index values of the subjects who were ECG LVH positive to the normal volunteers indicated that the ECG LVH criteria detect individuals with an LVM index substantially above the normal range. We have redefined the partition values for 4 different ECG LVH criteria, according to gender, and found that they detect subjects with markedly elevated LVM index

J Hypertens. 2012 May;30(5):990-6.

ECG detection of left ventricular hypertrophy: the simpler, the better?

Gosse P, Jan E, Coulon P, Cremer A, Papaioannou G, Yeim S.

Source

Cardiology-Hypertension Department, Hôpital Saint André, University Hospital of Bordeaux, Bordeaux, France. philippe.gosse@chu-bordeaux.fr

Abstract

OBJECTIVE:

ECG is commonly employed to identify left ventricular hypertrophy (LVH) and a high risk of cardiovascular events (CVE) in hypertensive patients. However, the multiplicity of the existing criteria does not simplify interpretation of the data. We compared a number of common criteria in hypertensive patients by taking as references left ventricular mass (LVM) measured by echocardiography and prediction of incident CVE.

METHODS:

The population was a cohort of 958 hypertensive patients (mean age 48 years) recruited before any treatment and having benefited from an ECG and an echocardiography. We evaluated their outcomes at regular intervals. We examined the relationships between several ECG criteria of LVH and LVM as well the occurrence of CVE.

RESULTS:

Among the various parameters tested (Sokoloff, Cornell, Cornell product) the simple measurement of the RaVL wave offered the best correlations to LVM and the best prediction of the existence of an echocardiographic LVH (receiver-operating characteristic curves). Its alterations were best correlated with the changes in LVM during the follow-up period. Moreover, this simple measurement offered the best performance for the prediction of the occurrence of CVE (123 events after a mean lapse of 12 years).

CONCLUSION:

In the interpretation of an ECG in the hypertensive patient, the single measurement of the R wave in aVL gives results at least as good as those of more complicated indices, which do not appear to contribute further to the diagnosis of LVH and the prediction of cardiovascular risk

SALE E DIETA

1. In dieci categorie di cibi le cause di una eccessiva introduzione di sodio
   Negli USA e nelle popolazioni occidentali si consuma troppo sodio rispetto a quanto raccomandato dalle Linee Guida che ne consigliano meno di 2.300 mg/die in generale e 1.500 mg in popolazioni particolari (diabetici, ipertesi, neri). Come sappiamo, non basta non aggiungere sale alla dieta, ma conta soprattutto la quantità d...
   

   i sale contenuto negli alimenti che consumiamo. Un rapporto diffuso nel What We Eat in America, National Health and Nutrition Examination Survey, 2007-2008, pubblicato nel febbraio 2012, ha coinvolto 9.013 persone di età uguale o superiore a 2 anni. Di queste 7.227 hanno (o è stato per loro) completato un questionario (52% donne, 46% uomini, ispanoamericani e afroamericani compresi), e si sono avuti i seguenti risultati (vedi tabelle 2,3,4)
   
   il consumo medio di sodio è stato di 3.266 mg/die, escludendo il sale aggiunto a tavola
   il 44% del sodio consumato proveniva da 10 alimenti: pane e panini, carni trattate in vario modo, pizza, pollame, sandwiches, formaggio, piatti di pasta misti, piatti di carne misti e spuntini
   più del 70% del sodio proveniva dai cibi stoccati nei magazzini
   per la pizza e il pollame, rispettivamente il 51% e il 27% del sodio proveniva dai fast-foods, che rappresentano i pasti più critici.
   
   In Europa la situazione non è sicuramente molto differente e, considerati i problemi per la salute (in particolare l'ipertensione) causati dal sodio, emerge quanto sia importante una politica educazionale sul suo consumo, sia rivolta alla popolazione sia rivolta ai ristoratori, ed è fondamentale l'impegno dei medici al riguardo. Lo studio calcola che ridurre il sodio di questi alimenti di ¼ può ridurne l'introito totale del 10%, prevenire 28.000 morti e risparmiare 7 miliardi di dollari nella sanità.
   
   Vital Signs: Food Categories Contributing the Most to Sodium Consumption — United States, 2007-2008. Weekly, 2012 (February 10); 61(05): 92-98

   SA

IL BACIO "ERA" BELLO ANCHE X IL FOGLIETTO. E ERA GRANDE. NON COME ORA. ERA UN BACIO...COME UNA VOLTA. CHE UN BACIO ERA AMORE

Diabete 2, efficace mezz'ora di esercizio fisico al dì

Uno studio condotto presso l'università di Maastricht, nei Paesi Bassi, mostra che una sessione di 30 minuti di esercizi di resistenza a intensità moderata riduce la prevalenza di iperglicemia misurata il giorno successivo in pazienti affetti da diabete di tipo 2. Trenta soggetti diabetici sono stati studiati in tre occasioni, in condizioni di vita normale a eccezione di uno stretto regime alimentare standardizzato. L'omeostasi del glucosio ematico è stata controllata con un monitoraggio continuo per 48 ore, prima in assenza di attività fisica, poi con un programma di esercizi alla cyclette con un carico di lavoro al 50% del massimale in una sessione giornaliera di trenta minuti e infine con sessioni di un'ora effettuate a giorni alterni. La prevalenza di iperglicemia (>10 mmol/L) si è ridotta da una media di 7 ore e 40 minuti al giorno fino a 5 ore e 46 minuti nel protocollo di esercizi giornalieri e a 5 ore e 51 minuti quando gli esercizi sono stati eseguiti a giorni alterni. Non si sono quindi osservate differenze significative nei due programmi di attività fisica, ma entrambi si sono dimostrati efficaci. Tra i partecipanti, 16 erano in terapia con insulina, 10 con metformina,  5 con metformina combinata con sulfonilurea o tiazolidinedioni e uno non assumeva farmaci ma si curava solo attraverso una dieta: il miglioramento indotto dall'esercizio fisico è stato confermato sia nei pazienti in cura con insulina che negli altri.

Diabetes Care, 2012; 35(5):948-54, 2012

Ipokaliemia, iperkaliemia e rischio cardiovascolare: ancora dallo studio ALLHAT

È opinione comune che bassi livelli di potassio possano aumentare il rischio di eventi cardiovascolari (cv) - in particolare aritmie fino alla morte improvvisa - e di insorgenza di diabete. Di questo rischio sono stati accusati soprattutto i diuretici tiazidici (T) ed è ancora in corso la polemica sui risultati dello studio ALLHAT, che avevano evidenziato (e così sostengono i suoi sperimentatori) che i T sono superiori, rispetto al lisinopril (L) e all'amlodipina (A), nel prevenire una o più forme di malattia cardiovascolare, oltre al fatto di essere meno costosi. Inoltre non è solo l'ipokaliemia a rischio di provocare eventi cv, ma anche l'iperpotassiemia, e di questo i T non sono responsabili. Per chiarire i rapporti tra potassio ed eventi cv, i ricercatori dell'ALLHAT hanno recentemente pubblicato un report sugli effetti dei 3 regimi di cura (T vs L vs A) sulle concentrazioni seriche di potassio e sul loro conseguente impatto in termini di morbilità e  mortalità cv a 3  e 7 anni. Dopo 1 anno di terapia con i 3  regimi, l'ipokaliemia (K < 3,5 mmol/L) si è riscontrata con il

• clortalidone nel 12.9% dei casi
• lisinopril nel 1.0% dei casi
• amlodipina nel 2.1% dei casi

mentre l'iperkaliemia (K > 5,4 mmol/L) si è riscontrata con il

• clortalidone nel 1.2% dei casi
• lisinopril nel 3.6% dei casi
• amlodipina nel 1.9% dei casi

Nel complesso i pazienti ipokaliemici non hanno avuto maggiori tassi di malattia coronarica o malattia cardiovascolare, ma la mortalità è stata più alta nel loro gruppo rispetto ai normokaliemici. Tuttavia c'è molta eterogeneità nell'Hazard Ratio: il rischio di morte nei soggetti ipokaliemici è risultato minore nel gruppo trattato con C rispetto al gruppo trattato con L o A. Ma anche l'iperkaliemia è risultata associata a maggior rischio cv (HR 1.58 [95% CI 1.15-2.18]), anche se meno frequentemente. Gli AA concludono che se è vero che l'ipokaliemia è associata ad un aumento della mortalità cv, la situazione è così complessa ed  eterogenea che non si può dare la colpa a proprietà specifiche del C. Quindi per la maggior parte dei pazienti i valori di potassio non dovrebbero distogliere i medici dall'iniziare la terapia dell'ipertensione con basse dosi di tiazidici. L'articolo è corredato da un editoriale che riporta il seguente commento

• questi risultati non indicano necessariamente che l'ipokaliemia associata a basse dosi di diuretici sia innocua (nel SIST-EUR i pazienti che col C diventavano ipokaliemici avevano un maggior rischio di stroke e malattia cv)
• permangono i dubbi, certamente non fugati dallo studio ALLHAT, dell'associazione ipokaliemia da diuretici e diabete di nuova insorgenza
• inoltre c'è l'equivoco clortalidone=idroclorotiazide: non sono esattamente la stessa cosa e nel MRFIT - per  esempio - il clortalidone è risultato associato a maggiori riduzioni della pressione, dell'ipertrofia ventricolare sinistra e minore  mortalità rispetto all'idroclorotiazide
• l'iperkaliemia aumenta il rischio cv, ma anche nell'ALLHAT il rischio di morte è risultato comunque maggiore nei soggetti ipokaliemici.

In sintesi quindi, l'ottimismo mostrato dai ricercatori dell'ALLHAT sembra un po' forzato: la realtà è che bisogna tenere sotto controllo la pressione arteriosa, ma sempre cercando di mantenere normali i valori di potassio.

Kotchen TA. Hypertension 2012;59:906-907 Editorial
Alderman MH et al. Hypertension 2012; 59: 926-933

Focus

Ancora su diuretici e complicazioni metaboliche

Le Linee Guida americane raccomandano da più di 40 anni l'utilizzo dei diuretici tiazidici o simil-tiazidici come primo step nella terapia dell'ipertensione arteriosa (IA), ma queste raccomandazioni non riscontrano un consenso unanime, soprattutto in Europa, per la loro possibilità di provocare iperglicemia, iperlipemia, iperuricemia, ipercalcemia, ipokaliemia. Ora qualcosa si muove anche per gli americani: Hypertension, rivista ufficiale dell'AHA, ha recentemente pubblicato i risultati di due trials in doppio cieco, placebo controllati, crossover che hanno confrontato 4 settimane di terapia con amiloride vs due tipi di diuretici tiazidici in pazienti ipertesi, avendo come  end point primario la curva da carico di glucosio. E la loro conclusione principale è stata che i tiazidici vs placebo hanno un significativo effetto iperglicemizzante, causato principalmente dall'ipokaliemia (p < 0.0001). L'effetto non si è visto, a parità di abbassamento della pressione, con l'amiloride (che anzi sembra controbilanciare l'effetto negativo dei tiazidici), né con il nebivololo, testato anch'esso nello studio. In base  a questi risultati, gli AA terminano raccomandando negli ipertesi l'utilizzo dell'amiloride, da sola o in associazione ai tiazidici per limitarne i danni. L'articolo è accompagnato da un editoriale, che ne evidenzia alcune limitazioni:

• gli studi sono piccoli e durano troppo poco tempo (4 settimane; nulla quindi ci dicono sugli effetti a lungo termine dei diuretici, e vari trials   dimostrano che il rischio assoluto di insorgenza di diabete nei pazienti ipertesi trattati con tiazidici è piuttosto basso (<1% per anno)
• utilizzando per la diagnosi di diabete il test da carico di glucosio (secondo le indicazioni dell'American Diabetes Association si dovrebbe utilizzare  l'emoglobina glicata), potrebbe crearsi un bias, perché col test da carico di glucosio si potrebbe semplicemente evidenziare un diabete chimico, non sovrapponibile, in termini di clinica e di prognosi, al diabete "vero"
• c'è poi la questione "clortalidone", che è considerato un simil tiazidico, ma che in importantissimi trials (MRFIT per tutti) ha dimostrato minori effetti dell'HCZ sul glucosio e sul potassio e migliori outcomes cardiovascolari.

In conclusione, in base a queste incertezze vengono confermati i dubbi sull'impiego dei tiazidici in prima istanza espressi, per esempio dalle Linee Guida europee.

Stears AJ. Hypertension 2012; 59: 934-942Elliot WJ. Hypertension 2012; 59: 911-912 (editorial)

L'aspirina riduce il rischio di metastasi a distanza (specie negli adenocarcinomi)

Numerosi studi sperimentali su animali e di tipo osservazionale nell'uomo, condotti negli anni passati, hanno documentato un possibile effetto protettivo dell'aspirina su determinati tipi di tumore, dati confermati anche da successive ricerche che peraltro erano state impostate per valutare l'efficacia profilattica dell'ASA su end points cardiovascolari. Questi studi avevano evidenziato una riduzione della morte cancro-correlata di oltre il 40% a partire dai 5 anni successivi all'inizio del trattamento ed ancora maggiore per certi tipi di cancro anche dopo 20 anni di follow-up. Un recente studio meta-analitico ha voluto verificare se l'utilizzo dell'aspirina potesse essere favorevole sugli outcomes oncologici attraverso una riduzione della metastatizzazione, ciò sulla scorta di precedenti ipotesi in questo senso formulate sulla base di studi, tanto su animali quanto sull'uomo, che tuttavia non erano stati ritenuti metodologicamente corretti per la presenza di numerosi bias. Sono stati pertanto utilizzati i dati derivanti da 5 trials nei quali l'ASA era stata utilizzata in prevenzione primaria o secondaria a posologia > 75 mg/die. La Tabella e le numerose Figure accluse sintetizzano i risultati della metanalisi che possono essere così riassunti

• nel corso del follow-up (mediamente di 6.2 anni), è stato diagnosticato un tumore in 987 degli oltre 17.000 pazienti reclutati nei vari studi
• in coloro che erano nel braccio di terapia con ASA si è osservata una ridotta metastatizzazione a distanza (HR per tutti i tumori 0.64, 95% CI 0.48-0.84, p = 0.001), principalmente correlata ad una riduzione della diffusione tumorale a distanza degli adenocarcinomi (HR 0.54, IC 95% 0.38-0.77, p = 0.0007) rispetto agli altri tumori solidi (HR 0.82, 95% CI 0.53 -1.28, p = 0.39) ed alla loro diffusione loco-regionale (OR 0.52, 95% CI 0.35-0.75, p = 0.0006)
• la riduzione del rischio di metastatizzazione degli adenocarcinomi era presente tanto al momento della diagnosi iniziale (HR 0.69, 95% CI 0.50 -0.95, p = 0.02), quanto nel periodo di follow-up di quei pazienti che inizialmente non avevano metastasi (HR 0.69, 95% CI 0.50 -0.95, p = 0.02)
• tale riduzione era particolarmente evidente nei pazienti con cancro colorettale (HR 0.26, 95% CI 0.11-0.57, p = 0.0008) ed in coloro che hanno proseguito il trattamento con ASA anche dopo la diagnosi di tumore (HR 0.31, 95% CI 0.15-0.62, p = 0.0009)
• il trattamento con ASA ha ridotto la morte cancro-correlata nei pazienti con adenocarcinoma, in particolare in quelli che alla diagnosi non avevano metastasi (HR 0.50, 95% CI 0.34 -0.74, p = 0.0006); la riduzione di mortalità non si è invece osservata per gli altri tipi di cancro (HR 1.06, 95% CI 0.84-1.32, p = 0.64), con una significativa differenza rispetto agli adenocarcinomi (p = 0.003)
• questi effetti benefici sono risultati indipendenti dall'età e dal sesso, ma erano maggiori nei soggetti fumatori; inoltre dosi minori hanno avuto effetti similari rispetto a quelli ottenuti con posologie elevate.

Gli AA concludono segnalando la possibilità di utilizzo dell'ASA quale trattamento per ridurre il rischio della comparsa di metastasi a distanza, specialmente per gli adenocarcinomi.

Rothwell PM et al. Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials. outline goes here. The Lancet 2012; 379 (9826): 1591 - 1601

Rivascolarizzazione miocardica non in urgenza: PCI o CABG?

Nei pazienti con più di 65 anni che devono essere avviati alla rivascolarizzazione coronarica non in urgenza non è del tutto chiaro quale delle due procedure tra angioplastica percutanea (PCI) o bypass coronarico (CABG) sia quella da preferire. Per tale motivo l'American College of Cardiology Foundation (ACCF) e la Society of Thoracic Surgeons (STS) in collaborazione hanno realizzato uno studio osservazionale, derivato dall'analisi dei vari data base americani dal 2004 al 2008, finalizzato a fornire una risposta al quesito di fondo. Sono stati valutati, con un follow up medio di 2.67 anni, i pazienti di 65 anni od oltre che, avendo una malattia coronarica multivasale, erano stati sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione coronarica. Di questi, più di 86.000 erano stati sottoposti a CABG e oltre 103.000 a PCI. Questi i risultati (Vedi figura acclusa)

• ad 1 anno, non vi era alcuna differenza significativa nella mortalità tra i gruppi (6.24% nel gruppo CABG rispetto al 6.55% nel gruppo PCI; risk ratio 0.95; 95% CI da 0.90 a 1.00)
• a 4 anni, invece, la mortalità era più bassa nei pazienti che erano stati sottoposti a CABG rispetto a quelli per i quali era stata scelta la PCI (16.4% vs 20.8%; risk ratio 0.79, 95% CI 076-0.82)
• risultati simili sono stati notati in più sottogruppi e con l'uso di diversi metodi analitici.

In conclusione, in questo studio osservazionale si è documentato che, tra i pazienti anziani con malattia coronarica multivasale che non richiedono un trattamento di emergenza, i pazienti sottoposti a CABG rispetto a quelli sottoposti a PCI hanno tratto un vantaggio per la sopravvivenza a lungo termine.

William S, Weintraub et al. Comparative Effectiveness of Revascularization Strategies. N Engl J Med  March 27, 2012 doi: 10.1056/NEJMoa1110717

Rivaroxaban: valida alternativa al trattamento dell'Embolia Polmonare emodinamicamente stabile

I ricercatori del programma EINSTEIN-PE hanno approntato uno studio multicentrico randomizzato, open-label, event-driven, di non inferiorità, che ha coinvolto 4.832 pazienti con embolia polmonare acuta sintomatica, con o senza trombosi venosa profonda, nei quali si è confrontato un trattamento con l'inibitore orale del Fattore Xa rivaroxaban (15 mg due volte al giorno per 3 settimane, seguiti da 20 mg una volta al giorno) con la terapia standard con enoxaparina seguita da una corretta dose di antagonista della vitamina K per 3, 6 o 12 mesi. L'esito primario di efficacia era rappresentato da una ricorrente e sintomatica tromboembolia venosa, quello di sicurezza da un sanguinamento maggiore o non, comunque clinicamente rilevante. I risultati (sintetizzati nella tabella e nella figura accluse) sono stati i seguenti:

• il trattamento con rivaroxaban non è risultato inferiore alla terapia standard con enoxaparina e antagonista della Vitamina K nel raggiungere l'end point primario di efficacia (margine di non-inferiorità, 2.0, p = 0.003), con 50 eventi nel gruppo rivaroxaban (2.1%) vs 44 eventi nel gruppo terapia standard (1.8%) pari ad un hazard ratio di 1.12 (95% CI  da 0.75 a 1.68)
• non significativa la differenza dei due trattamenti nei confronti dell'end point di sicurezza: sanguinamenti clinicamente rilevanti si sono avuti nel 10.3% dei pazienti del gruppo rivaroxaban rispetto all'11.4% del gruppo terapia standard (hazard ratio 0.90, 95% CI 0.76-1.07, p = 0.23)
• tuttavia se si prendevano in considerazione i soli sanguinamenti maggiori, questi si sono verificati in modo significativamente superiore nel gruppo del trattamento standard: 52 pazienti (2.2%) vs 26 pazienti (1.1%) del gruppo rivaroxaban (hazard ratio 0.49, 95% CI 0.31-0.79, p = 0.003)
• tassi di altri eventi avversi sono risultati simili nei due gruppi.

Le conclusioni degli autori dello studio sono state le seguenti: un regime terapeutico a dose fissa di 15 mg bid poi ridotta a 20 mg od di rivaroxaban non è inferiore alla terapia standard per il trattamento iniziale e a lungo termine dell'embolia polmonare emodinamicamente stabile, avendo tra l'altro un potenziale migliore profilo rischio-beneficio. 

The EINSTEIN-PE Investigators Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2012, Mar 26 

Antibioticoterapia come alternativa alla chirurgia nell'appendicite non complicata

Per confrontare la sicurezza e l'efficacia di un trattamento antibiotico vs l'appendicectomia per il trattamento primario dell'appendicite acuta non complicata, alcuni epidemiologi e chirurghi dell'Università di Nottingham hanno effettuato una meta-analisi di studi randomizzati controllati con l'intento di verificare come misura dell'outcome primario le eventuali complicazioni e come misure di outcome secondari l'efficacia del trattamento, la durata del ricovero, le riammissioni ospedaliere e l'incidenza di appendiciti complicate. Sono stati selezionati 4 studi clinici randomizzati e controllati per un totale di 900 pazienti [470 in trattamento antibiotico e 430 sottoposti ad appendicectomia]. Gli schemi di terapia antibiotica adottati nei 4 studi prevedevano

• amoxicillina ev o per os + acido clavulanico 3 grammi die per 48 ore; appendicectomia in caso di persistenza dei sintomi dopo 48 ore
• cefotaxime 1 g bid + Metronidazole per almeno 24 ore; in caso di miglioramento clinico, i pazienti venivano dimessi con Ciprofloxacina 500 mg bid + Metronidazolo 400 mg 3 volte al giorno per 10 giorni 
• Cefotaxime 2 g ogni 12 ore + Tinidazolo 800 mg al giorno per 2 giorni con dimissione dopo 2 giorni con Ofloxacina per os 200 mg bid + Tinidazole500 mg bid per 10 giorni.

Il trattamento antibiotico è risultato associato con un tasso di successo del 63% (277/438) ad un anno e con una riduzione del rischio relativo di complicanze del 31% rispetto alla appendicectomia (rapporto di rischio (Mantel-Haenszel fisso) 0.69 (95% CI 0.54-0.89); I2 = 0%, p = 0.004), confermata anche dall'analisi secondaria dei dati dopo la esclusione dei pazienti con crossover tra le due impostazioni terapeutiche (RR del 39% per la terapia antibiotica (risk ratio 0.61 (0.40-0.92); I2 = 0%, p = 0.02). Non sono state osservate differenze significative per l'efficacia del trattamento, la durata del ricovero o il rischio di sviluppo di appendiciti complicate. Da notare che nei 65 pazienti (20%) che avevano avuto una appendicectomia dopo la riammissione ospedaliera, in 9 vi è stata una perforazione appendicolare e in 4 una appendicite gangrenosa.
Conclusione: Gli antibiotici sono efficaci e sicuri come trattamento primario per i pazienti con appendicite acuta non complicata e pertanto un trattamento antibiotico deve essere preso in considerazione per la terapia iniziale di una appendicite non complicata.

Varadhan KK et al. Safety and efficacy of antibiotics compared with appendicectomy for treatment of uncomplicated acute appendicitis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2012; 344 : e2156

Ipertensione e obesità. Come misurare?

Ipertensione nell'obeso: attenzione alla forma del bracciale, non solo alla dimensione

È nota l'importanza delle dimensioni del bracciale nella misurazione della pressione arteriosa (PA), però spesso si trascura il fatto che non è solo una questione di dimensioni, ma anche di forma del bracciale. Infatti, nonostante la configurazione del braccio sia in genere conica, soprattutto nell'obeso, vengono normalmente utilizzati bracciali e camere d'aria rettangolari (fig.1). Si sono posto questo problema alcuni ricercatori di Padova, che hanno studiato 220 soggetti con circonferenza del braccio compresa tra 22 e 42 cm. Tutti avevano una forma troncoconica del braccio e la conicità era in relazione alla circonferenza e alla lunghezza del braccio stesso. In questi soggetti sono state utilizzate 4 differenti camere d'aria cilindriche e troncoconiche di misure appropriate. Nel gruppo con una circonferenza del braccio di 37.5-42.5 cm il bracciale cilindrico sovrastimava la PA, rispetto al bracciale troncoconico, di 2.0+ 0.4/1.8+0.3 mmHg (p=0.001 e <0.001 rispettivamente). Il 15% dei soggetti classificati come ipertesi col bracciale cilindrico non lo era con il bracciale troncoconico (fig.2). Si è arrivati a differenze di 9.7/7.8 mmHg in individui con con braccia molto grosse ed un angolo braccio-avambraccio uguale o inferiore a 83°. Considerato che i dati del National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002 hanno evidenziato che negli US circa 15 milioni di uomini e 10 milioni di donne di età dai 40 ai 59 anni necessitano di un bracciale per obesi, possiamo farci un'idea dei numeri implicati in una sovrastima dell'ipertensione dovuta a bracciali inappropriati. Ricordiamoci dunque che nel nostro armamentario dobbiamo includere anche i bracciali troncoconici, e non solo i bracciali per obesi e per bambini.

Palatini P et al. J Hypertens 2012; 30: 530-536