CLORTALIDONE O IDROCLOROTIAZIDE?
Dum Romae consulitur, Saguntum expugnatur
n A Donzelli – Esperto di Sanità Pubblica
VANTAGGI DI IDROCLOROTIAZIDE?
In un forum di discussione internazionale Leo Offerhaus, in contraddittorio
con Peter Mansfi eld, sosteneva1 che il farmaco antipertensivo da preferire
non dovrebbe essere clortalidone, bensì idroclorotiazide (HTZ) perché:
1. clortalidone ha il brevetto scaduto da anni ed è ormai commercializzato solo
da un numero limitato di produttori di farmaci generici, e alla dose di 25
mg costa il doppio (ndr: supponiamo che ciò valga per l’Olanda) di 12,5 mg
di HTZ;
2. la sua lunga emivita costituirebbe uno svantaggio, in quanto i tiazidici non
agirebbero a livello ematico, ma infl uenzando la diuresi di acqua e sodio solo
se escreti nel lume del tubulo prossimale, in quanto risultano ineffi caci
sotto una certa soglia urinaria. E ci sarebbero ormai pochi dubbi sul fatto
che l’effetto antipertensivo dei tiazidici sia solo dovuto all’escrezione di acqua
e sodio, anziché a non provati effetti vasodilatatori;
3. le più alte dosi necessarie per garantire l’effi cacia di clortalidone costituirebbero
un problema per la perdita di potassio, con i pochi casi letali di ipopotassiemia
riportati dalla letteratura attribuibili quasi tutti a clortalidone;
4. nella maggior parte dei Paesi europei clortalidone è ritenuto obsoleto.
VANTAGGI DI CLORTALIDONE
Le nostre posizioni coincidono con quelle espresse da Mansfi eld nelle sue
repliche1. Contro le argomentazioni di Offerhaus (come sopra numerate) aggiungiamo
che:
1. in Italia 12,5-25 mg di clortalidone costano meno di un’analoga quantità di
HTZ (€ 12,7-25 per un anno di terapia vs € 16-32), pur avendo un’effi cacia ipotensiva
1,5-2 volte superiore. Per altro entrambi costano da 5 a 15 volte meno
di una dose di pari effi cacia ipotensiva di un calcioantagonista o di un ACE-inibitore
(ACE-i), e almeno 15-20 volte meno della dose equipotente di un sartanico*.
È plausibile che, in un mercato dominato dagli interessi dei produttori, lo
scarso uso di diuretici abbia molto a che fare con motivazioni commerciali.
2. Non siamo affatto certi, al contrario di Offerhaus, che l’effetto ipotensivo di
tiazidici e clortalidone sia dovuto esclusivamente all’escrezione di acqua e sodio,
anche perché dopo alcune settimane il (molesto) effetto collaterale diuretico
indotto da questi farmaci tende ad attenuarsi fi no a non essere più avvertito,
mentre l’effetto ipotensivo tende a stabilizzarsi a un livello superiore. Al di
là del suo meccanismo d’azione, resta il fatto incontestabile della sua elevata
effi cacia ipotensiva anche a bassi dosaggi, come dimostrato in numerosi trial,
tra cui ALLHAT2.
La sua effi cacia ipotensiva unita alla lunga emivita dovrebbe aumentare il suo
interesse potenziale per la Sanità Pubblica, per la possibilità di utilizzarlo come
prima linea in monoterapia (con capacità di controllare da solo il 50% delle
Summary
The initial therapy with chlortalidone
as monotherapy has the
advantage to be well assessed,
effective, can be assumed as
single dose and cheaper than
other thiazidic diuretics. The
risk of hypopotassiemia at low
doses is modest if accompanied
by an adequate diet. The
diabetogenic effect could be
an artefact and anyhow don’t
seems to produce the macrovascular
effects of diabetes that
are developed in treatment
with calcium channel blockers
or ACE-inhibitors. On the other
hand the superior protection
of chlortalidone towards heart
failure is real and important.
La terapia iniziale con clortalidone
ha il vantaggio rispetto
agli altri diuretici tiazidici di
essere molto studiata, altrettanto
effi cace, gestibile in
monosomministrazione e più
economica. Il rischio di ipopotassiemia
è modesto a basse
dosi se accompagnate da una
corretta alimentazione. L’effetto
diabetogeno potrebbe
essere un artefatto e comunque
non sembra dar luogo alle
complicanze macrovascolari
del diabete che si sviluppa con
il trattamento con calcioantagonisti
e ACE-i. Rispetto a questi
farmaci, invece, la protezione
dallo scompenso è reale ed
importante.
* Dati aneddotici mostrano che molti MMG, e soprattutto specialisti, sembrano ritenere i
diuretici farmaci con scarso effetto ipotensivo, nonostante le prove cliniche di segno contrario28,
a dimostrazione del potere delle suggestioni commerciali.
Inoltre molti medici ritengono ACE-i e sartani superiori ai diuretici non solo per il possibile
sviluppo di diabete mellito (problema discusso criticamente nei box 1), ma anche per la
loro presunta maggior effi cacia in pazienti con ipertrofi a ventricolare sinistra, con cardiopatia
ischemica o nefropatia. Tuttavia la mancanza di differenze su end-point importanti
riscontrata nelle grandi metanalisi29,30 e nei grandi trial in doppio cieco2, 31 dovrebbe far rifl
ettere su quanto fondate siano (e a chi realmente giovino) queste convinzioni.
Dialogo sui farmaci • n. 3/2007 OSSERVATORIO FARMACEUTICO < 127
ipertensioni di primo grado, come ALLHAT ha chiaramente dimostrato, con
conseguenti ingenti riduzioni dei costi di trattamento) e in monosomministrazione
giornaliera. Quest’ultimo fattore è in grado di aumentare la compliance
a un trattamento cronico, in cui all’opposto la necessità di usare più assunzioni
giornaliere è un fattore di minor adesione.
Paradossalmente, però, questi straordinari vantaggi hanno costituito la sua sfortuna,
perché la scelta dei trattamenti antipertensivi (anche nelle linee guida fortabella
1
HAZARD RATIO ASSOCIATI CON L’INCIDENZA [DIAGNOSI] DI DIABETE DI TIPO 2 NEI PRIMI 2 ANNI DI FOLLOW-UP IN
PARTECIPANTI CHE NON L’AVEVANO AL BASELINE2
MALATTIA
CORONARICA
ICTUS SCOMPENSO
CARDIACO
MALATTIE CV
COMBINATE
INSUFFICIENZA
RENALE TERMINALE
MORTALITÀ
TOTALE
Clortalidone 1,46 1,83 0,96 0,96 3,05 1,05
Amlodipina 1,71 2,63 1,29 1,14 NA 1,92 *
Lisinopril 2,23 * 0,48 3,66 * 1,31 3,80 1,31
* differenza statisticamente signifi cativa
tabella 2
HAZARD RATIO ASSOCIATI CON UN AUMENTO DI 10 MG/DL DI GLICEMIA A DIGIUNO NEI PRIMI 2 ANNI DI FOLLOWUP
IN PARTECIPANTI SENZA DIABETE DI TIPO 2 AL BASELINE2
MALATTIA
CORONARICA
ICTUS SCOMPENSO
CARDIACO
MALATTIE CV
COMBINATE
INSUFFICIENZA
RENALE TERMINALE
MORTALITÀ
TOTALE
Clortalidone 1,01 1,01 0,99 0,99 1,03 0,99
Amlodipina 0,99 1,02 1,02 1,00 1,08 1,01
Lisinopril 1,09 * 0,95 1,08 1,06 * 1,18 1,07
* aumento statisticamente signifi cativo
box 1
CLORTALIDONE HA UN REALE EFFETTO DIABETOGENO?
Curiosamente l’ipotesi sul plausibile meccanismo d’azione dei
diuretici di tipo tiazidico – aumento della diuresi – non ha fatto
invocare una spiegazione meramente emodinamica del loro presunto
“effetto diabetogeno”. Infatti, e semplicemente, la maggior
percentuale di superamento della soglia di 125 mg/dl di glicemia
con diuretici (rispetto ad altri antipertensivi) può signifi care che
la stessa quantità totale di glucosio circolante si presenta lievemente
più concentrata in una quantità standard di sangue
prelevato in soggetti con volume circolante lievemente ridotto,
a causa della diuresi. Controprova: la cessazione dell’uso a lungo
termine dei tiazidici è associata con un pronto miglioramento
della glicemia4.
Ciò consentirebbe di spiegare il mancato eccesso di eventi cardiovascolari
e renali riscontrato in ALLHAT nei soggetti in trattamento
con clortalidone che sviluppavano una glicemia >125 mg/dl, a
differenza di quanto appare evidente nei soggetti in trattamento
con amlodipina o lisinopril che superavano tale soglia5,6. Anche
l’analisi degli outcome cardiovascolari e renali in tutti i soggetti
che aumentavano di 10 mg/dl la glicemia di partenza mostra
un analogo interessante andamento: il rischio non aumenta
nei trattati con clortalidone, mentre aumenta tendenzialmente
con amlodipina, e signifi cativamente nei trattati con lisinopril
(tabelle 1 e 2). La spiegazione potrebbe consistere nel fatto che
un vero diabete si sviluppa con clortalidone (o con altri diuretici)
in misura non diversa da quanto accade con farmaci antipertensivi,
e che l’apparente eccesso di diabete con i diuretici… non è
diabete! A ulteriore riprova di ciò, tale effetto “diabetogeno” tende
chiaramente ad attenuarsi nel tempo7, mentre dall’altra parte
si attenua nel tempo l’effetto “protettivo” di lisinopril e di amlodipina;
dunque nei casi di “diabete di nuova insorgenza” la forbice
fra diuretico e altre classi tende a chiudersi, e non ad aprirsi
come molti autori lasciano impropriamente intendere.
L’ipotesi formulata potrebbe anche spiegare l’apparente effetto
anti-diabetogeno di ACE-i e sartanici8,9, ampiamente vantato nonostante
l’assenza di prove di effetto protettivo nei trial specifi -
camente disegnati per rilevarlo10, o in assenza di logiche conseguenze
sugli outcome cardiovascolari di tale presunto effetto5,6,11.
Esso potrebbe essere semplicemente la conseguenza di una riduzione
- prodotta da ACE-i e sartanici - delle resistenze vascolari
mediate dall’angiotensina II12, con un possibile marginale aumento
del volume plasmatico circolante ferma restando la quantità
totale di glucosio in circolo.
128 > OSSERVATORIO FARMACEUTICO Dialogo sui farmaci • n. 3/2007
mulate da importanti agenzie pubbliche) sembra più guidata dagli interessi dei
produttori che da quelli della comunità dei cittadini e dei SSN. Pertanto il mercato
ha privilegiato la proliferazione di tiazidici a emivita più breve (l’effetto antipertensivo
di HTZ si dissipa in circa 8 ore3), che richiedono 2 somministrazioni
al giorno (per non incorrere nei rischi di un rialzo pressorio notturno), rendendoli
più adatti per l’associazione con i più costosi ACE-i. In questo modo i produttori
si assicurano il vantaggio di iniziare subito il trattamento con un farmaco
più profi ttevole (ACE-i, presentato come il componente nobile dell’associazione),
garantendosi contemporaneamente i vantaggi sostanziali del tiazidico (il
cui contributo è però presentato come ancillare, rispetto al farmaco che ai produttori
preme vendere).
Riprendendo la discussione sull’effi cacia relativa di clortalidone e HTZ, il principale
confronto indiretto, effettuato nel trial MRFIT13, depone chiaramente per
la superiorità di clortalidone: infatti la mortalità coronarica è diminuita quando
i pazienti che ricevevano HTZ sono passati a clortalidone, fi nché il comitato
di coordinamento ha deciso di usare solo quest’ultimo. Altri fondamentali studi
a supporto dell’effi cacia dei diuretici di tipo tiazidico hanno usato clortalidone
(ALLHAT, SHEP, Hypertension Detection and Follow-up Program Study, Treatment
of Mild Hypertension Study).
Per altro una specifi ca network metanalisi di 5 trial14 mostra che le differenze di
effi cacia tra clortalidone e l’insieme di altri diuretici a basse dosi (indapamide e
HTZ, con o senza triamterene e amiloride) probabilmente non sono grandi.
3. La paventata ipopotassiemia con clortalidone non ha rappresentato un problema
importante nei trial in doppio cieco in cui il farmaco è stato impiegato
a bassi dosaggi** (12,5, max 25 mg), ma ancor meno lo sarebbe in una terapia
in cui medico e paziente siano ben consapevoli del farmaco prescritto/assun-
** In ALLHAT2 la potassiemia media al baseline era di 4,3 e 4,4 mEq/L nei gruppi randomizzati
rispettivamente a clortalidone e lisinopril. A 4 anni nel gruppo clortalidone era 4,1 mEq/L
(lievemente diminuita) e in quello lisinopril 4,5 (lievemente aumentata). Rispetto al baseline,
nel gruppo clortalidone +5,1% di soggetti a 4 anni avevano una potassiemia <3,5 mEq/L,
mentre nel gruppo lisinopril tale valore era -1,8%. La pubblicazione non indica se e quanti
soggetti siano andati incontro a iperpotassiemia.
È comunque ragionevole ipotizzare che, se agli ipertesi fossero anzitutto prescritte le raccomandazioni
dietetiche avvalorate dai principali studi clinici (diete DASH sodium32 e/o
OmniHeart33, entrambe ricche di potassio), le ipopotassiemie con clortalidone sarebbero
state compensate, mentre una parte dei soggetti con l’ACE-i sarebbero andati incontro a
iperpotassiemia (potassio sierico >5,5 mEq/L).
box 2
LE ULTIME E SCONCERTANTI LINEE GUIDA NICE SULL’IPERTENSIONE
La revisione 2006 delle linee guida NICE sull’ipertensione21 fa incredibilmente pendere verso i calcioantagonisti la bilancia del confronto
con i diuretici (pur dichiarando che formalmente entrambi possono costituire la prima scelta per ipertesi ≥55 anni o di razza nera), benché
i dati della metanalisi effettuata da NICE e British Hypertension Society li pongano chiaramente sullo stesso piano in termini di effi
cacia. Infatti, sia per mortalità, sia per infarto miocardico, sia per ictus le differenze non sono signifi cative. Per il rischio «scompenso
cardiaco» sono meglio i tiazidici (calcioantagonisti = RR 1,38; IC 1,25 - 1,53) per il rischio «diabe» sono meglio i calcioantagonisti (calcioantagonisti
= RR 0,82; IC 0,75 - 0,90).
Con tali premesse riteniamo che il NICE, date le rilevanti differenze di prezzo, avrebbe dovuto logicamente concludere riconfermando l’indicazione
dei diuretici come farmaci di prima linea. Le conclusioni del NICE sono però ancor meno evidence based (e pertanto meritevoli
di urgente revisione) alla luce delle nuove analisi dei dati di validazione delle diagnosi e prognosi di scompenso cardiaco in ALLHAT27.
Queste infatti dimostrano non solo che la maggior parte delle diagnosi di scompenso originariamente diagnosticate sono state validate,
ma addirittura che, restringendo l’analisi ai casi rigorosamente validati, lo svantaggio di amlodipina (OR per scompenso 1,42-1,46) e
di lisinopril (OR 1,13-1,18) si accentua nel confronto con clortalidone. Per non parlare dello svantaggio di doxazosina (OR 1,71-1,80).
Inoltre i tassi di mortalità successivi alle diagnosi di scompenso sono stati del 55% a 5 anni.
Commento: mentre il cosiddetto eccesso di diabete da clortalidone potrebbe non essere diabete, e comunque non sembra aumentare i
rischi cardiovascolari né a distanza di 5 anni (in ALLHAT) né di oltre 14 anni (in SHEP), l’eccesso di scompenso da amlodipina (e da altre
classi di antipertensivi) rispetto a clortalidone è assolutamente reale e letale quanto ci si attende da uno scompenso cardiaco.
Ne consegue che – in base alle prove scientifi che e a ovvie valutazioni di costo-effi cacia – le linee guida NICE/BHS dovrebbero riproporre
i diuretici di tipo tiazidico a basse dosi come antipertensivi di prima linea nella maggior parte dei soggetti ipertesi.
Dialogo sui farmaci • n. 3/2007 OSSERVATORIO FARMACEUTICO < 129
to. Infatti a tutti gli ipertesi dovrebbe per prima cosa essere prescritta una
dieta ricca di frutta, verdura e di cibi vegetali in genere (esempio, dieta
DASH15,16), che fornisce di per se la più fi siologica ed effi cace integrazione
di potassio, e ciò vale particolarmente nel caso si ricorra a un diuretico di tipo
tiazidico in monoterapia.
Anziché seminare timori poco giustifi cati per i soggetti ipertesi che usano clortalidone
a basse dosi e mangiano ciò che devono, forse i medici dovrebbero
preoccuparsi di non iniziare trattamenti in monoterapia con ACE-i, per
il rischio opposto di iperpotassiemia: in effetti ACE-i co-prescritti con integratori
di potassio sono stati negli USA i farmaci più associati con ricoveri
iatrogeni17, ed è paradossale il successo di farmaci antipertensivi in presenza
dei quali si debbano porre limiti alle principali e comprovate misure dietetiche
per abbassare la pressione arteriosa (come una dieta molto ricca di vegetali/
potassio e l’uso per salare di un misto di cloruro di sodio e potassio, che
ha dimostrato di ridurre negli anziani del 41% la mortalità cardiovascolare, e
in tendenza, del 10% la mortalità totale18). Non è inutile aggiungere che anche
maggiori preoccupazioni di iperpotassiemia dovrebbero accompagnare l’uso
di sartanici in monoterapia, dato che una revisione sistematica di studi clinici
su diabetici nefropatici19 ha dimostrato che i sartanici aumentano la potassiemia
in misura ben più rilevante degli ACE-i.
4. Nella maggior parte dei Paesi europei il clortalidone è stato presentato come
“obsoleto” grazie alle campagne mediatiche dei produttori di altri farmaci, giustamente
preoccupati, dal loro punto di vista, di screditare il più forte competitor
dei propri blockbuster! Ha persino corso il rischio (in Italia nel 2004) di un’interruzione
della produzione, che ha indotto il Ministero della Salute a una richiesta
urgente di chiarimenti. Bisogna denunciare questo gioco interessato che non
ha nulla di evidence based, facendo appello a tutti coloro che hanno a cuore gli
interessi della Sanità Pubblica e dei cittadini.
CONCLUSIONI
Per fi nire, si ricorda che in Italia la Spesa Pubblica annua per i farmaci antipertensivi
supera i 3 miliardi di Euro, per un totale di circa 300 DDD per 1.000
abitanti. Di queste solo lo 0,2% sono rappresentate da clortalidone in monoterapia
(e poco più in associazione con beta-bloccanti generici), per una frazione
irrilevante della spesa totale; l’insieme di tiazidici e altri diuretici di tipo
tiazidico raggiunge appena l’1% delle DDD in monoterapia. Per confronto,
come farmaci non associati, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, calcioantagonisti,
ACE-i e sartanici coprono rispettivamente 3%, 12%, 20%, 28% e
13% delle DDD; e ACE-i e sartanici in associazioni un altro 10,3% e 10% delle
DDD totali. Inoltre ACE-i e sartanici determinano più del 65% della spesa pubblica
totale per antipertensivi, e un altro 20% è dovuto ai calcioantagonisti.
Ma anche nel resto d’Europa non sembra andare meglio. Del resto, la sconcertante
forzatura20 della Linea guida NICE sull’ipertensione21 (box 2) ha di fatto
indicato i calcioantagonisti diidropiridinici come la classe di farmaci più costeffective
(?!), in virtù del trial ASCOT22, che altri – e noi con loro20 – hanno piuttosto
considerato “publicity”23 o “commercial speech”24.
Tra le gravi conseguenze delle Linee guida NICE, persino la polipillola, proposta
come la panacea a basso costo per abbattere più dell’80% del rischio cardiovascolare
nei soggetti ≥55 anni25, “particolarmente adatta a Paesi a reddito
medio o basso” con scarse risorse da destinare alla sanità, ha disinvoltamente
sostituito tra i suoi 6 componenti il diuretico di tipo tiazidico con un calcioantagonista26.
Ergo, dum Romae consulitur…
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